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                首个PRMT5抑制剂获批临床

                2021-06-15 15:49:48来源: 本站阅读次数:5898

                2021年5月31日,圣和药业PRMT5小〗分子抑制剂SH3765片获得国家药品监督管理局临床试验许可,拟用于治疗晚期恶々性肿瘤,包括@ 但不限于实体瘤、非霍奇金淋巴瘤等。此前,SH3765片已于2021年2月11日获得美■国FDA临床试验许可。该产品是国ㄨ内首个获批临床的PRMT5抑制剂。

                PRMT5(蛋白精氨◤酸甲基转移酶 5)在多种肿瘤中表达,且其表达水〇平与肿瘤的发生、发■展及预后密切相关。PRMT5能够催化生成→S-腺苷-L-半胱氨酸(SAH)及▃甲基化的精氨酸底物的酶(见Figure 1),在RNA 加工、转录调控、DNA修复、信号转导、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和肿瘤发生等多种细胞生命过程中发挥着重要的作用。PRMT5不仅通过与死亡受▲体DR4和DR5相互作用从而抑制TRAIL介导的凋『亡通路,还能够参与剪切体、高尔基体、40S核糖体的组装,促进肿瘤『发生、发展(见Figure 2)。因此,PRMT5抑制剂具有潜在的抗肿瘤作用。

                Figure1. PRMTs的生物学功能(来源:圣和︼药业官网)

                Figure2. PRMT5 信号通路图示(来源:圣和药业官网)

                由医药魔方NextPharma数据库可◥知,全球没有PRMT5抑制剂获批上◢市,进展最快的产品是葛兰素史克的GSK3326595,目前处于II期临床研究阶段,GSK的另2款PRMT5抑制剂GSK3235025、GSK3203591处于临床↑前阶段。

                辉瑞该靶点药物PF-06939999正处于I期临床〒阶段。辉瑞将在今年6月举办的2021 ASCO会议上公布I期临▲床研究结果。

                由已公布的会议摘要可知,该项I期剂量递增试◆验(NCT03854227)共纳入了28例潜在频繁剪接因子突变实体瘤患者,包括晚期/转移性子宫内膜癌、头颈部鳞状细∑胞癌(HNSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌、宫颈癌或食道癌患者,这些患者既往平均接受过4线治疗。受试者分别接受每日0.5-12mg(QD或BID)PF-06939999治疗。

                根〓据研究结果,安全性方面,17%(4/24例)患々者出现剂量限制性毒性:血小板〒减少2例(6 mg BID),贫血1例(8 mg QD),中性粒细胞减少1例(6 mg QD)。24例(86%)患者发生治疗相关不良事件(TRAEs),最常见的TRAEs(≥20%)为贫血(43%)、血小板减少(32%)、味觉障碍、疲劳和◥恶心(29%)。3级及以上TRAEs包括贫血(25%)、血小板减少(21%)、疲劳、中性粒细胞减少和淋巴细胞计数下降(4%)。1例患者(6mg BID)出现4级治疗相关血▓小板减少,无患者因治疗相关毒性停药,无治疗相关死亡病例。PF-06939999的暴露量随剂量增加而增◆加。

                疗效方面,患者血浆PRMT5酶活性产物SDMA(对称型双甲基化精氨︻酸)降低(58.4-87.5%),表明PD靶向抑制作用较⌒强。2例患者达到部分缓解(HNSCC和NSCLC)。6mg QD被确定为扩增单药治√疗的推荐剂量。

                此外,强生、礼来也布局了该靶点产品,均处于早期♂开发阶段。

                来源:医药魔方Info公众号 https://mp.weixin.qq.com/s/ua4hkqw86ZW2rss7M6Xzjg